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院士林國強和他的鏡像宇宙

發布時間: 2019-02-12 08:55:07   試劑信息網

陽光越過窗臺灑在書桌上,林國強正伏在案前看著不同的材料,不時交代幾句。見到記者,他起身相迎,卻不過分寒暄,直奔主題道:“我啊,真的沒什么特別的,就是一個普通人,實在不值得報道?!?/p>

盡管最近身體狀態不是特別好,林國強還是把自己收拾得干干凈凈,頭發整齊地梳在腦后,臉上不留一點胡渣,說起話來直接而不失禮貌,看著很是和善,平易近人。


“我是研究化學的,作為一門基礎學科,我認為研究不僅要前瞻、深刻,還要考慮到能否向應用轉化?!绷謬鴱娬f,以有機化學來說,研究藥物是化學轉向基礎應用研究的一個重要接口,他愿意跨到這一行里再做點有意義的事。2018年5月18日,上海中醫藥大學創新中藥研究院正式揭牌成立,經與中科院上海有機化學所協商,林國強院士擔任院長。


“我們的研究才剛剛開始,還沒有什么值得宣傳?!绷謬鴱姺磸驼f著,保持著他對學術慣有的謹慎與低調。這也并不是過謙。研究藥物,除了運氣外需要有關知識的大量積累,研究過程動輒數十年,已逾古稀的林國強選擇再來藥堆學問里闖一闖,是已經拋卻了功名、不問成敗,只想踏踏實實做一份有益于人類健康的事業了。


愛麗絲的分子世界


通常的藥物研究由生物學、醫學和化學三個學科組成,其中哪些分子結構對病癥有效、如果擴大藥效需要對分子結構進行哪些改造并且如何避免在分子結構產生毒副作用,這些都是化學里的學問。


泡在這個龐大的分子世界里,林國強就覺得趣味無窮,并發自內心的開心。



還年輕的時候,林國強最喜歡泡在飄著淡淡化學溶劑氣味的實驗室里。透明的防護窗,曲曲折折、粗粗細細的各種膠管、玻璃管糾結著,不同顏色的液體或是靜靜地反射著燈光,或是激烈地攪拌運動著——像是一個魔法的世界。


這也的確是一個魔法世界:做反應、反應后處理、分離反應得到的產物,借助實驗設備,林國強可以像童話世界里吞食了能使人變小的蛋糕的愛麗絲一樣,穿過兔子洞,看到一個奇妙的微觀世界。原子與原子、原子與分子、分子與分子在電場和引力等因素之下搭起了一個個微型的空間三維結構,最終構成了我們這個宏大的物質世界。


這里,也藏著宇宙的某個秘密。


“在漫長的化學演化過程中,地球上出現了無數化合物,其中很大一部分是手性化合物。構成生命體的有機分子,無論是在種類上或在數量上,絕大多數是手性分子?!蔽覈袡C化學家、中科院院士,著名的青蒿素結構測定和全合成的領導者周維善先生曾經這樣說過。


上世紀60年代,林國強跟隨周維善,第一次隱約叩響這扇鏡像世界的大門,便再也沒有其他的事可以讓他如此沉醉。半個多世紀來,林國強像是一個微雕大師,以一瓶瓶的試劑為磚瓦、為刀劍,在手性分子結構間潑墨揮撒,卻不想在極微觀處覓見了自己的大宇宙。


“生命體系有極強的手性識別能力,不同構型的立體異構體往往表現出極不相同的生理效能?!绷謬鴱娬f著,舉起自己的左右手來比劃。他伸出左手,又伸出自己的右手,掌心相向,輕輕一拍——它們完全對稱,就像在照鏡子一樣??墒菬o論旋轉、翻轉還是平移,左手和右手就是不可能重合?!霸S多自然界存在的化合物分子也是這樣,兩個分子之間原子組成相同、從平面上看分子結構也并沒有什么不同。但在空間立體結構上看,它們卻無法重合?!绷謬鴱娬f。也就是說,構成生命體的絕大多數分子,不但存在著一個本體,在大自然中有另一個與它完全對稱的鏡像。事實上,大部分鏡像分子并不存在,這就是宇宙的不對稱性。


上世紀七八十年代,為了搞清楚昆蟲信息素的分子結構,林國強來回奔波于實驗室到田間地頭,最重確定了12個昆蟲信息素的結構,其中五個居然是手性分子!


其實,在自然界中,手性分子大量存在,但在進化過程中,一個生命體里往往只會留下“左手”或“右手”。海螺的紋路、一些爬藤植物都是右旋的;蛋白質分子的空間結構和DNA的螺旋構像也都是右旋的;自然界存在的糖以及核酸、淀粉、纖維素中的糖單元,也都是右旋構型;而作為一切生物大分子的基元材料氨基酸,卻絕大多數是左旋構型。林國強介紹說,或許是自然界在漫長的演變過程中存在的一些進化機制,選擇性地去對稱性,留下單一對映體。也是因為這樣,曾有物理學家戲稱,上帝是個左撇子。


 一個大寫的人


物質為何不是左旋結構就是右旋結構?這種方向選擇又會對物質產生哪些影響?看似相同實則空間結構不同的兩個分子又有哪些差異?


“空間結構的一絲變化,就可能會使分子在生理、藥理活性上天差地別。形象地比喻,一只手是善、是創造,另一只手就可能是惡、是破壞?!绷謬鴱娬f。尤其在試圖以人工方式合成具手性分子化合物時,那些在自然中被拋棄的鏡像對映體又會冷不丁地偷偷“共生”出來。20世紀60年代,被用于妊娠婦女鎮靜的合成藥沙利度胺,科學家的本意是取其右手分子——具有抑制妊娠反應療效性,但在人工合成過程中也產生了左手分子,它對胎兒有致畸性;左亞葉酸鈣是抗貧血藥,也是抗腫瘤輔助用藥,右亞葉酸鈣無活性,在體內只能由腎臟緩慢消除……有數據顯示,近一半的化學藥物具有手性,從中草藥中發現的生理活性分子更是以手性的居多。


如何在分子合成過程中,盡量只產生人們需要的那只“手”呢?這成為科學家努力的方向。



林國強嘗試通過手性催化的方法,實現人工合成所需要的手性物質?!耙粋€高效的手性催化劑分子可以誘導產生成千上萬乃至上百萬個手性產物分子,甚至幾乎可達到酶催化的水平?!绷謬鴱娬f。多年來,他不斷積累,發展起了手性分子全合成的技術平臺,由他設計發展的“林雙烯配體”、手性胺的合成及金屬催化的不對稱串級一步成雙環等一系列反應,得到了國際同行的高度認可?!坝谑窃谥袊目茖W家在手性催化反應方面做出的成績卓越?!绷謬鴱娧a充說。


科學研究沒有盡頭,從“學生”的角色變成“教授”之后,肩上多了一重教書育人擔子的林國強更加勤奮得學習世界各國關于手性研究的前沿材料。在網絡還不發達的年代里,想看國際前沿信息只能去圖書館手抄,還得得一大早去才有機會看到。他的學生洪然清楚地回憶道:“有次我8點不到就去了圖書館,本以為能如愿看到文獻,熟料林老師早已捷足先登,后來我們知道,林老師每天7點就到圖書館了?!痹趯W生們的記憶里,林老師有兩本本子從不離身,一本是通訊錄,另一本是“百寶箱”——林國強看到有用的信息都會摘抄下來,在給學生分析問題時拿出來引經據典。林國強堅持給研究生上《手性合成》課程,每次授課站足3小時,直到66歲。


結合多年科研成果、教學心得以及得益于在中科院上海有機化學研究所優良的學術氛圍下,編撰的《手性合成》是林國強的心血之作?!傲掷蠋熅幾珪r堅持手寫,當時時間緊,林老師在開會間隙、火車上都不浪費時間,扔掉的鉛筆頭都在辦公桌上攤了一堆?!焙槿换貞?。這本手性科學領域的重要教科書和工具書已經再版六次,連續13年作為研究所專業教材,成為學習者“破門挖土”的有力“鏟子”。但由于該領域的飛速發展,四年前,林國強決心重寫此書。這如同把一幢大廈推倒重建,對已年逾古稀的林國強而言任務艱巨,但他卻義無反顧。如今,《手性合成》一書累計已發行22000冊,作為教科書可是發行量驚人,著名的有機化學家丁奎嶺院士評價說“這是影響了幾代人的教科書和工具書”。


君子之為器,玉也,溫潤而堅剛。


對自己要求極高,對學生又很和善?!叭玢宕猴L”是林國強的學生們對這位老師的第一感覺,也是林國強的朋友們對他的評價。十年之前,丁瑞來到林國強的跟前攻讀博士學位,剛剛進入課題組的時候,丁瑞還不能堅定自己的研究方向,林國強并不急著催促他趕緊做實驗,對他說:“不急,不清楚做什么就看看文獻,看得久一些也沒關系?!笨吹綄W生的論文套話太多,他風趣批注道:一些八股文的表達要修改;有學生在實驗室里忙得灰頭土臉,他看到了,拍拍學生的肩頭打趣道:“小伙子,沒時間理發、刮胡子吧?”


幾乎從來沒有學生見到過發脾氣的林國強,在很多人的印象里,林國強總是儒雅翩翩、整潔大氣,但學生們都說,“林老師自有一股威嚴在”,更沒有人敢在林老師面前打馬虎眼?!斑@就是氣場吧!”丁瑞感嘆說。


這么多年來,在林國強的帶領下,團隊成員們圍繞手性合成除了發表國際前沿的學術論文外,還獲得授權中國專利50項、美國專利1項、PCT(專利合作協定)三項,實施轉讓12項??鼓[瘤新藥吉西他濱、抗組胺藥西替利嗪和苯磺酸左旋氨氯地,這些專利在藥企得以應用,取得經濟收益超80億元。


賺來的錢,他又無私地用到學生身上。多年來,他不僅多次上交特殊黨費,還在復旦大學和上海大學設立獎學金,捐資助學,這樣的資助一直延續到現在,自己對物質卻幾乎沒有什么要求?!柏斪晕倚量嗟脕?,亦當由我慷慨捐去?!边@是林國強經常引用的話。


一顆小本草自有寬天地


如果把這些化學知識運用到藥物研究上又會怎樣?把人工合成分子化合物的過程好比是建房子,林國強之前在科研院所內的生涯像是一個泥瓦匠不斷修煉建造技藝、摸索建設規范和標準的過程,到今天,林國強更愿意從城市規劃的戰略高度來思考每一棟建筑物的用途和價值?!澳阋贿M藥物研究的圈子,就會發現千姿百態要學的東西太多了。有智能設計藥物,還有生物藥物,但相信化學一定會有助于這些研究的發展?!绷謬鴱娬f。


不同于找到靶點進而人工合成針對性化合物的傳統導向藥物研發模式,林國強反其道而行之?!疤烊划a物是創新藥物研發的源泉,在我們傳統中藥內蘊藏了無數的寶藏等待我們去挖掘?!绷謬鴱娬f,古人以“神農嘗百草”的方式確定了一味一味具有不同療效的本草藥方,但由于技術水平的局限,古人無法知道到底是本草中的哪一種物質、哪一種化學結構或哪幾種結構組合決定了它的療效,而這正是現代科學可以大有所為之處,現在已有許多活性分子被發現及研究?!皞鹘y的研發模式,因為無法確定化合物療效而存在極大的風險性,我們想能否倒過來,已經在臨床中明確了療效,再倒推找出化合物、弄明白它的機制機理,再去開發藥物不是更容易成功嗎?”


這其中,既有化學機理在,也離不開與生物學、中醫藥學的合作。如何從化學科學的角度出發,重新去理解生物學和中醫藥學呢?這對林國強而言又是全新的領域。僅以中醫為例,幾千年的發展下來,它早已自成一套體系,要理解陰陽五行、五運六氣等與中藥用藥有關的指導體系著實是個不小的挑戰。


 “學習??!”林國強說,為了弄懂這些,他不吝時間出席有關的學術會議,一旦聽到和自己相關的或是自己感興趣的內容,再向別人請教。與林國強共事多年的同事都說,他對關鍵知識的敏感度和學習特別渴望。



與上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脈管科主任醫師曹燁民的相識就是這樣。糖尿病足俗稱“爛腳”,由于長期處于高血糖水平,糖尿病患者會引起的足部神經、血管發生病變,以致足部的破潰, 且常伴有感染,到嚴重時只能截肢。由于“爛腳”是由多系統疾病引起,傳統的藥物開發模式一直未能找到有效的治療靶點。但是,曹燁民利用活血化淤的本草加之其他中藥配方,卻在不用截肢的前提下醫治好了無數病人,據統計,30多年來他所在的醫院至少累計治愈了一百萬病人?!斑@么好的藥應該進一步總結并開發出來?!绷謬鴱娬f,由于客觀原因,未曾對眾多臨床病患進行跟蹤研究,也沒有系統性地統計過病例數,可喜的事,目前已開展對藥物進行機理研究了。


在林國強團隊協作下,醫院方面開始了草本藥物的研究并從藥理上證明了其有效性。


 “中藥的有效單體成分中很多可成為手性藥物,占很大的比例。要發揮很多天然的中藥的治療價值,需進行化學結構改造。青蒿素、抗腦局部缺血藥物芹菜甲素等均是通過化學結構改造惠及患者的手性藥物代表?!绷謬鴱娬f。


去年,上海中醫藥大學創新中藥研究院與中科院上海有機化學研究所諾獎得主KB Sharpless教授及董佳家教授團隊合作,用高通量篩選、高通量檢測的科學方法和科學設備以更高效率去探索那些隱藏在本草中的化合物,并對其進行人工合成或改造,期待獲得療效明確、作用機理清楚的現代藥。


整個中藥本身浩瀚無垠,合成化合物的過程還需要克服諸多困難,留給林國強和他的研究團隊的工作還有很多很多?!耙欢ㄒ獙⒒瘜W和生物結合起來。將機理搞清楚,打好基礎,這個工作會越做越好,這個領域會越來越大?!绷謬鴱娬f著,帶著一個科研人的謹慎的樂觀。


采訪結束,林國強又回到了他的案頭。雖然《手性合成:基礎研究與應用》在2018年1月才剛才出版,林國強已經開始為新版本的修訂收集資料,他還和當年守著圖書館的少年一樣,一看到好的研究材料就抄錄下來,不知不覺已經積累了115萬多字。 “我這個人啊,沒什么別的興趣愛好,就是個普通人!”林國強說。

 

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